Como as mitocôndrias regulam o cálcio nas células

Trabalho de pesquisadores do Cepid Redoxoma mostra que tamanho das mitocôndrias altera nas células o metabolismo do cálcio, que afeta quase todos os aspectos da vida celular

Estudo aponta novos alvos para regulação de processos metabólicos. Na imagem, mitocôndrias de células de tecido pulmonar de mamífero mostrando sua matriz e membranas como vistas ao microscópio eletrônico – Foto: Louisa Howard / Domínio Público via Wikimedia Commons /

Em artigo publicado no Faseb Journal, pesquisadores do Cepid Redoxoma liderados pela professora Alicia Kowaltowski, do Instituto de Química (IQ) da USP, demonstraram que modificações na morfologia, isto é, na forma da mitocôndria, organela que é considerada como a usina de força das células, alteram sua capacidade de absorção e retenção de cálcio. Assim, afetam o equilíbrio do cálcio celular e provocam problemas em outra organela, o retículo endoplasmático – rede de túbulos e vesículas envolvida na síntese de proteínas e lipídios, na desintoxicação e no transporte intracelular. O estudo mostrou que mitocôndrias maiores captam cálcio mais rapidamente e em maior quantidade do que mitocôndrias menores.

As mitocôndrias têm como função primária a geração de energia na forma da molécula adenosina trifosfato (ATP). Mas elas também exercem outras atividades cruciais, dentre as quais a captação e o armazenamento de cálcio (na forma de Ca2+, íon cálcio). O cálcio é fundamental para o funcionamento do corpo. Além de formar nossos ossos e dentes, é um regulador central de funções celulares, controlando o metabolismo em vários aspectos, por exemplo, ao regular a produção de ATP e processos energéticos. Além disso, o cálcio é um importante sinalizador dentro da célula em processos como contração muscular, diferenciação celular, inflamação, entre outros.

“Nosso grupo já havia descoberto, na primeira fase do Redoxoma, que diferentes dietas afetam o transporte de cálcio em mitocôndrias de animais. Animais em restrição calórica têm um transporte de cálcio melhorado. Por outro lado, trabalhos na literatura mostram que diferentes aportes calóricos mudam a forma das mitocôndrias. Estávamos vendo duas coisas diferentes acontecendo na mitocôndria, mas que não haviam sido interligadas. Nosso trabalho foi investigar se a forma da mitocôndria afeta a quantidade de cálcio que ela capta. E os resultados mostram que existe uma ligação estreita entre a forma das mitocôndrias e a homeostase [equilíbrio] do cálcio nas mitocôndrias e nas células. Descobrimos um novo papel para a morfologia mitocondrial na captação de cálcio”, afirma Alicia Kowaltowski.

As mitocôndrias tanto podem se fundir, gerando organelas maiores e mais alongadas, quanto podem se dividir e originar mitocôndrias menores e arredondadas. Elas não apenas variam em tamanho e forma em diferentes tipos de células, mas também remodelam rapidamente sua morfologia em resposta a mudanças ambientais, como a disponibilidade de nutrientes. O aumento da fusão mitocondrial é frequentemente associado à maior eficiência bioenergética. A fissão mitocondrial, por outro lado, está associada à baixa eficiência bioenergética. Outro aspecto interessante, segundo os pesquisadores, é que a restrição calórica e a privação de nutrientes também modulam a morfologia mitocondrial, estimulando a fusão mitocondrial, enquanto o excesso de nutrientes é frequentemente associado à fissão mitocondrial.

Diversos eventos biológicos importantes envolvem mudanças simultâneas na morfologia mitocondrial e na homeostase do cálcio, incluindo ativação imune, diferenciação celular, secreção de insulina e metabolismo de ácidos graxos, entre outros. De acordo com Alicia, “é tentador especular que pelo menos parte dos mecanismos regulatórios nesses processos envolva mudanças na homeostase de cálcio mitocondrial e celular promovidas pela modulação da morfologia mitocondrial que descrevemos neste trabalho”.

Homeostase do cálcio

O cálcio afeta quase todos os aspectos da vida celular. Íons cálcio são encontrados em concentrações 10 mil vezes maiores fora da célula do que no interior dela. As células eucarióticas criaram diferentes mecanismos para manter a balanço do cálcio, ou seja, para manter os estoques de cálcio intracelular de maneira ativa no tempo. Dentro das células, a maior parte do cálcio está sequestrada no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias. O retículo capta cálcio com mais afinidade do que a mitocôndria, absorvendo os íons quando as concentrações são menores. Mas as mitocôndrias têm maior capacidade de armazenamento.

Nas mitocôndrias, a captação de cálcio para a matriz mitocondrial ocorre através de um canal uniporter mitocondrial (MCU) e é impulsionada pelo potencial de membrana mitocondrial interna, que atrai espécies positivamente carregadas. Dentro das mitocôndrias, os íons cálcio atuam como reguladores de importantes vias metabólicas, determinando a velocidade de síntese de ATP. O excesso de cálcio mitocondrial, no entanto, é prejudicial para a integridade celular em várias condições patológicas, como acidente vascular cerebral, doença cardíaca isquêmica e condições inflamatórias do fígado.

No laboratório do professor Orian Shirihai, coautor do estudo, na University of California Los Angeles (UCLA), Alícia realizou análises com uso de microscopia confocal de super-resolução. Ensaios permitiram calcular a quantidade máxima de cálcio absorvida por mitocôndrias e a velocidade da absorção.

Uma possível razão para as diferenças na absorção de cálcio observadas poderia estar relacionada a alterações nos potenciais da membrana interna da mitocôndria, que é a força motriz para captação de cálcio. Depois de medir o potencial da membrana de acordo com o tamanho das mitocôndrias, os pesquisadores observaram que o potencial muda apenas nas mitocôndrias fragmentadas, não podendo explicar o aumento da absorção de cálcio nas mitocôndrias maiores. Os resultados demonstraram que as mudanças na morfologia e dinâmica mitocondrial são suficientes para alterar a homeostase do cálcio na organela.

Os cientistas também avaliaram o impacto da modulação da morfologia mitocondrial na homeostase do cálcio celular. Medindo os níveis de cálcio no interior de células intactas eles observaram que, naquelas em que as mitocôndrias estavam fragmentadas, as concentrações de cálcio no citosol (líquido que preenche o espaço entre a membrana plasmática e outras partes da célula) e no retículo endoplasmático eram menores.

Nessas células, níveis baixos de cálcio basal e a menor quantidade de cálcio armazenado no retículo foram acompanhados por estresse do retículo, que está relacionado a várias patologias, como diabete e doenças neurodegenerativas. Estes estudos foram realizados em colaboração com grupo do professor Francisco Laurindo, do InCor da FMUSP e do Cepid Redoxoma, coautor do artigo. Células com mitocôndrias fragmentadas também apresentam menor recaptação de cálcio para dentro do retículo.

Mitocôndrias e retículo endoplasmático são fisicamente ligados e a interação entre eles é importante para a sinalização celular. “O que a gente está mostrando neste artigo é que não apenas o cálcio é transportado do retículo para a mitocôndria, mas o oposto também acontece: o cálcio sai da mitocôndria e reabastece o retículo. Se a mitocôndria não está captando bem o cálcio, o retículo fica sem cálcio,” explicou a pesquisadora.

O artigo Mitochondrial Morphology Regulates Organellar Ca2+ Uptake and Changes Cellular Ca2+ Homeostasis, de Alicia J. Kowaltowski, Sergio L. Menezes-Filho, Essam Assali, Isabela G. Gonçalves, Phablo Abreu, Nathanael Miller, Patricia Nolasco, Francisco R. M. Laurindo, Alexandre Bruni-Cardoso e Orian Shirihai, pode ser lido aqui.

Adaptado de Maria Celia Wider, do Cepid Redoxoma. Clique aqui para ler o texto original

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